Узелковый периартериит
Причины и механизм развития
Считается, что определенную роль в развитии узелкового полиартериита играют вирусные инфекции, в частности, ЦМВ
Причины узелкового полиартериита изучены недостаточно. Предполагается, что в его развитии играют роль такие факторы:
- вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция, инфицирование парвовирусом В19 и цитомегаловирусом;
- побочное действие некоторых лекарственных средств – антибиотиков и сульфаниламидов, препаратов йода и висмута, профилактических сывороток.
Инфекция вирусным гепатитом обычно осложняется развитием узелкового полиартериита в первые полгода. При этом чаще поражается желудочно-кишечный тракт, яички, почки, возникает злокачественная гипертония. До применения вакцинации около 30% случаев узелкового полиартериита были вызваны гепатитом, сейчас эта цифра составляет 8%.
Другие возможные инфекционные агенты, способные спровоцировать заболевание: вирусы ветряной оспы, Т-клеточного лейкоза, клебсиеллы, стрептококки, псевдомонады, иерсинии, токсоплазмы, риккетсии, трихинеллы, возбудители саркоспоридиоза, туберкулеза. Возможные провоцирующие заболевания – ревматоидный артрит и синдром Шегрена.
Как именно повреждается стенка сосудов при этом заболевании, неясно. При микроскопическом исследовании в ней не находят изменений. Поражаются артерии мышечного типа, возможно развитие инфарктов различных органов, кровоизлияний в них, рубцовых процессов.
Повреждение стенки сосуда ведет к усилению свертываемости крови в этом участке. Повышается склеиваемость тромбоцитов, эритроцитов, появляются тромбозы. Из-за депонирования факторов свертывания в таких тромбах возникает ДВС-синдром, сопровождающийся кровоточивостью и тяжелыми нарушениями микроциркуляции.
При острой стадии болезни полиморфно-ядерные лейкоциты проникают во все слои стенки артерий, в подострой их количество значительно увеличивается. При хронической форме узелкового полиартериита возникает некроз сосудов и их расширение диаметром до 1 мм. Гломерулонефрит нехарактерен, но при тяжелой длительной гипертонии формируется гломерулосклероз.
Диагностика заболевания
Для постановки диагноза учитывается наличие любых 3 больших критериев (почечный, абдоминальный, бронхиальный синдром, полинейропатия, коронарный васкулит) и 2 вспомогательных (высокая температура, потеря веса, мышечная боль).
Данные исследований обнаруживают такие изменения:
- Анализ крови – анемия, повышены нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты, гамма-глобулины, фибрин, С-реактивный белок.
- Анализ мочи – эритроциты, белок, зернистые цилиндры.
- Биопсия кожи голени или живота – воспаление и некроз сосудов.
- Осмотр глазного дна – артерии с аневризмами.
- УЗИ почек – сужение сосудов, разрушение почечной ткани.
- Рентген грудной клетки – усилен и деформирован легочной рисунок.
- ЭКГ – признаки ишемии миокарда, аритмия.
Течение и прогноз
Начало полиартериита может быть как острым, так и постепенным, но в дальнейшем болезнь почти всегда протекает с высокой активностью патологического процесса и тяжелым состоянием больных. Несмотря на принципиальную возможность спонтанного улучшения и даже — очень редко — неполных ремиссий, прогноз при нелеченых формах весьма неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни в подобных случаях, по данным разных авторов, колеблется от 5 мес до 2 лет.
Пятилетняя выживаемость этих больных составляет менее 20%. Большая часть летальных исходов регистрируется в течение первых 3 мес болезни. Основные причины смерти — почечная и сердечная недостаточность, некрозы и перфорации кишечника, разрывы аневризм сосудов мозга, сердца и почек. В соответствии с этим у больных с преимущественным поражением почек, сердца и ЦНС прогноз наиболее серьезен.
Применение современных методов терапии кортикостероидами и иммунодепрессантами позволило добиться принципиальных успехов в лечении и привело к возможности выздоровления от этой болезни.
Преимущественно кожные формы болезни имеют хороший прогноз, несмотря на склонность к хроническому течению. Существуют также другие локализованные формы некротического полиартериита, которые поражают какой-либо один орган — аппендикс, желчный пузырь, толстую кишку, молочную железу — с соответствующей клинической картиной (аппендицит и т. д.). Системные признаки болезни при этом отсутствуют. При адекватном хирургическом лечении (аппендэктомия, холецистэктомия и т. д.) прогноз хороший. Соотношение рассмотренных локальных форм и классического (системного) полиартериита пока не выяснено.
Диагностика и лечение
Проводится физикальный осмотр больного, лабораторное (биохимические и клинические анализы крови, мочи, на маркеры вируса гепатита В) и инструментальное обследование с помощью цветного дуплексного картирования сосудов, ангиографии и биопсии.
При постановке диагноза критериями узелкового полиартериита считаются:
- Резкая потеря веса, свыше 4 кг после начала болезни, без связи с режимом питания
- «Мраморное» или сетчатое ливедо – изменение кожных покровов в виде пятнистых разводов
- Болезненность мышц и слабость в нижних конечностях
- В анализе крови повышение уровня креатинина и мочевины
- Диастолическое давление более 90 мм рт.ст.
- Подтверждение наличия вируса гепатита В с помощью маркеров крови
- Изменения артерий при инструментальном осмотре — окклюзия, аневризма
- Полученные при биопсии результаты, свидетельствующие о нейтрофилах в стенке артерий мелкого и среднего калибра
Диагноз ставится если у пациента находят как минимум 3 из перечисленных симптомов.
Узелковый полиартериит подлежит как медикаментозному, так и немедикаментозному методу лечения. В терапии лекарственными препаратами применяют глюкокортикоиды, а также цитостатические средства.
Если заболевание связано с гепатитом B, назначают противовирусные препараты. Физиотерапия включает плазмаферез. Хирургический метод лечения необходим при возникновении осложнений ишемического характера — перитонита, перфорации, инфарктов, гангрены.
И хотя узелковый полеартериит может протекать по типу внезапного улучшения и ремиссий, течение нелеченой формы полиартериита неблагоприятное. Согласно статистике, пациенты без лечения живут от 5 месяцев до 2 лет. Однако больные, которые проходят терапию, имеют все шансы на выздоровление. Современные кортикостероиды и иммунодепрессанты позволяют добиться больших успехов.
Больные узелковым полиартериитом должны соблюдать диету, в которой преобладают белки, а жиры и углеводы ограничены в количестве. Также необходимо увеличить потребление витамина Д и препаратов кальция. При вовлечении в процесс почек, количество белка животного происхождения и соли уменьшают.
Специфических мер профилактики нет. Однако предупредить развитие патологии может защита от инфекций, контролируемая иммунизация и прием лекарственных средств. Своевременно обнаруженное заболевание и начатое лечение сохраняет жизнь и ее качество больному.
Автор статьи: врач-невролог Магдотева Лидия Рашидовна
История открытия
Подробное описание воспаления сосудов с участками некрозов было представлено в 1866 г Куссмаулем и Майером. Они наблюдали молодого ученика портного с поражением артерий неинфекционного происхождения. Патологоанатом Рокитанский, на основании данных вскрытия мужчины, страдавшего кровавым поносом и лихорадкой, опубликовал научную работу с уточнением изменений при периартериите – расслаивающие микроаневризмы из-за разрывов стенок сосудов.
После этого выдвигались такие гипотезы о причинах болезни:
- заражение сифилисом;
- механический разрыв при высоком давлении или врожденной слабости сосудистой стенки;
- интоксикация алкоголем;
- вирусная или бактериальная инфекция.
Но ни одно из этих предположений не получило достоверных доказательств. Только после открытия природы аутоиммунных болезней (в 1950 году) стало возможным объяснение механизмов развития периартериита.
Этиология и патогенез
Этиология П. у. точно не установлена. Наиболее распространенной и общепризнанной является аллергическая теория, объясняющая происхождение болезни гиперергической реакцией сосудов на различные антигенные воздействия. Особенно часто возникновение П. у. связывают с воздействием различных лекарственных средств (сульфаниламидов, пенициллина, тиоурацила, аминазина, препаратов йода, ртути) и введением чужеродных сывороток. Начиная с 1970 г. обсуждается вопрос о возможности вирусной этиологии П. у. При этом решающее значение придается образованию иммунных комплексов, состоящих из поверхностного антигена сывороточного гепатита (HBsAg), антител к нему и комплемента, и отложению их в стенках сосудов. Гоуком (D. J. Gocke) с соавт., Гербером (Gerber) с соавт, описаны случаи П. у. после перенесенного HBsAg-положительного гепатита; при этом наблюдалось персистирование антигена, а иногда обнаруживались иммунные комплексы, содержащие HBsAg, в стенке пораженных артерий или мышцах. По данным Гоука, в 30—40% случаев типичного П. у. наблюдается персистирование HBsAg.
Патогенез П. у. связывают с иммунопатологическими процессами. Паронетто и Штраусс (F. Paronetto, L. Strauss, 1962), применяя флюоресцентную методику, установили наличие Y-глобулина в артериолах больного узелковым периартериитом. Роже и Мартен (J. Roge, E. Martin, 1965) путем введения животным сыворотки крови от больных в острой фазе П. у. получили у них изменения сосудов, характерные для этого заболевания; подобные изменения отсутствовали при введении животным сыворотки крови реконвалесцентов.
Лечение
Основу лечения составляют глюкокортикоиды и цитостатики
В питании рекомендуется щадящая диета, богатая солями кальция, витамином D и другими, для профилактики поражений желудка и остеопороза.
Основа терапии узелкового полиартериита – глюкокортикоидные гормоны, цитостатики (циклофосфамид, реже метотрексат или азатиоприн) и плазмаферез.
Глюкокортикоиды в первый месяц назначают в большой дозе, постепенно ее снижая. Поддерживающее лечение необходимо в течение 1-5 лет. Их обязательно сочетают с циклофосфамидом в большой дозе в течение 2 недель с переходом на поддерживающую в течение не менее года после наступления ремиссии заболевания. Заменить достаточно токсичный циклофосфамид можно азатиоприном или метотрексатом.
При быстром нарастании почечной недостаточности, повышении уровня креатинина в крови более 500 мкмоль/л показаны сеансы плазмафереза – искусственного очищения крови от продуктов обмена веществ.
При одновременном наличии вирусного гепатита проводится его лечение ламивудином и интерферонами, при этом циклофосфамид не используется.
Сообщается о случаях положительного ответа на лечение биологическими препаратами – инфликсимабом, этанерцептом и ритуксимабом.
Хирургическая помощь может потребоваться в случае абдоминального синдрома – ишемии и некроза кишечника, аппендицита, холецистита. При поражении артерий мозга с образованием аневризм возможно эндоваскулярное вмешательство с установкой в просвет сосуда микроспирали.
При тяжелой почечной недостаточности возможна трансплантация почек, причем ее результаты не хуже, чем при такой же операции по поводу других заболеваний.
Пациенту следует объяснить, что узелковый полиартериит – тяжелое прогрессирующее заболевание с вовлечением многих внутренних органов. Поэтому после первоначального улучшения под действием лечения нельзя прерывать терапию. Применение иммунодепрессантов и глюкокортикоидов может сопровождаться побочными эффектами, и нужно заранее объяснить пути их профилактики.
Симптомы
Обычно проявления узелкового периартериита развиваются быстро. У больного повышается температура до 38 градусов и выше, появляются боли в мышцах голеней, в крупных суставах. Пациент за несколько месяцев худеет на 20 и более кг. На коже у 20% больных появляются узелки, образованные расширенными артериями. В редких случаях развивается ишемия конечностей, которая может привести к гангрене.
Через 2-3 месяца после начала болезни появляются симптомы поражения внутренних органов, на которых и строится диагностика:
- У 70% больных страдают почки: повышается артериальное давление, быстро прогрессирует почечная недостаточность. В моче обнаруживаются кровь и белок. В редких случаях почечная артерия может разорваться с формированием в околопочечной ткани кровоизлияния.
- У 60% больных поражаются нервы. Проявление патологии асимметричное, чувствительность сохраняется, а движения в кистях и стопах резко ограничиваются. Эти симптомы сопровождаются сильной болью и распространенностью поражения.
- Воспаление сосудов в брюшной полости вызывает при узелковом полиартериите абдоминальный синдром. Характерны сильные боли в животе. Возникает панкреатит, язвы в кишечнике, возможен некроз желчного пузыря и перитонит.
Реже вовлекаются сосуды сердца с развитием инфаркта миокарда, легких, яичек, головного мозга.
Проявления и лечение узелкового периартериита
Заболевание, при котором происходит воспаление и повреждение сегментов артерий среднего калибра, что нарушает кровоснабжение некоторых органов, называется узелковым периартериитом. Болезнь весьма опасная и без адекватного и своевременного лечения может окончиться летальным исходом. Узелковый периартериит, как правило, наблюдается у людей 40-50 лет, но может возникать и у детей.
Симптомы заболевания
Начало болезни может быть размытым и бессимптомным, но по истечению нескольких месяцев человек умирает. В некоторых случаях периартериит протекает в хронической форме, приводя к потере работоспособности и, как следствие, к инвалидности. Болезнь может поражать любой орган. От кого, какой именно орган затронут, рассматривают симптомы периартериита. Симптомы узелкового периартериита могут быть сходны с другими заболеваниями, при которых развивается васкулит (воспаление артерий).
Симптомы в зависимости от локализации поврежденных кровеносных сосудов можно классифицировать следующим образом:
- В большинстве случае узелковый периартериит сопровождается поражением почек, в результате которого повышается артериальное давление, уменьшается мочеиспускание, появляются отеки.
- Поражение кровеносных сосудов ЖКТ часто сочетается с прободением кишечной стенки и как результат диагностируется перитонит с сильными болями, кровавым поносом, резким повышением температуры тела.
- Повреждение кровеносных сосудов, отвечающих за снабжение сердца, приводит к инфаркту.
- Воспаление сосудов мозга чревато сильными головными болями, судорогами, галлюцинациями.
- Поражение поверхностных кровеносных сосудов характеризуется припухлыми извилистыми тяжами, проступающими под кожей. В некоторых случаях могут образовываться язвы.
Все симптомы узелкового периартериита:
- слабость;
- головная боль;
- судороги;
- повышение температуры;
- боль в грудине;
- повышение артериального давления;
- жидкий кровавый стул;
- похудание;
- боль в суставах и мышцах;
- покалывание и онемение;
- слабость конечностей вплоть до паралича ног;
- просвечивающиеся над поверхностью кожи сосудистые тяжи;
- язвы над сосудами.
Причины возникновения
Медицина с достоверной точностью не установила причины развития узелкового периартериита. Предполагают, что на возникновение заболевания могут влиять некоторые лекарственные препараты, прививки, вирусные инфекции гепатита В и С, ОРВИ, прочие инфекционные факторы. Однако, это только предположения, окончательные выводы еще не сделаны. Например, у детей в большинстве случаев наблюдается проявления УП после ОРВИ, отита, тонзиллита. Другие исследования показали связь между периартериитом и парвовирусом, цитомегаловирусом, Т-лимфотропным вирусом первого типа.
Большое значение в исследованиях причин уделяют инфекционным гепатитам В и С. Дело в том, что каждый второй заболевший узелковым периартериитом был инфицирован гепатитом В. Кроме того, рассматривают наследственный фактор, как причину развития болезни. Были случаи унаследования узелкового периартериита или у близких родственников наблюдаются различные аллергические, сосудистые и ревматические заболевания:
- эндартериит;
- гипертоническая болезнь;
- ишемическая болезнь сердца;
- ревматизм;
- ревматоидный артрит;
- бронхиальная астма;
- атопический дерматит.
Диагностика
Узелковый периартериит невозможно диагностировать только лишь по результатам исследования крови. Поставить диагноз можно только при наличии совокупности признаков и данных анализов крови, если исключены другие патологии. Подтвердить диагноз можно при помощи биопсии пораженного сосуда, иногда биопсии почки или печени. В ряде случаев определить состояние кровеносных сосудов помогает артериография (рентгенография с контрастным веществом).
Лечение
Если заболевание не лечить, 33% всех заболевших проживают еще год, большей части больных отпускается еще 5 лет жизни. Летальный исход можно предотвратить при интенсивном лечении. Лечение должно быть комплексное и включать в себя медикаментозную терапию, диету, режим. Медикаментозная терапия состоит из приема глюкокортикоидов (метилпреднизолон, преднизолон) и цитостатиков (азатиоприн, циклофосфамид). Лечение длительное и непрерывное.
Как вовремя распознать заболевание и обратиться в больницу? Есть несколько признаков, на которые надо особо обратить внимание:
- высокая температура, боли в животе, покалывание и онемение в стопах и кистях, похудание, слабость;
- повышение давления, отеки, снижение мочеиспускания;
- одышка, боли в грудной клетке;
- частые головные боли;
- воспаление суставов, боли в суставах и мышцах;
- проявление на коже сосудов и язв.
Лечение
До 50-х гг. проводилась лишь симптоматическая терапия П. у. В 1949 г. появилось первое сообщение об успешном применении в лечении заболевания глюкокортико-стероидных гормонов. Однако дальнейшие наблюдения показали, что применение глюкокортикостероидных гормонов для лечения больных П. у., протекающим с почечным синдромом, может привести к прогрессированию артериальной гипертензии и развитию сердечной и почечной недостаточности. В связи с этим при П. у. с поражением почек глюкокортикостероидные гормоны в средних дозах (преднизолон 30—-40 мг в сутки) целесообразно применять лишь в ранней фазе заболевания, до формирования стойких органных изменений и при отсутствии артериальной гипертензии.
Принимая во внимание иммунный механизм заболевания, применяют сочетанную терапию глюкокортикостероидными гормонами и цитостатиками. Положительный эффект при таком лечении, по литературным данным, достигается в 84% случаев
Показанием к назначению цитостатиков при П. у. являются резистентность или ухудшение состояния больного при лечении преднизолоном, варианты болезни с поражением почек. При выборе лечения могут быть использованы препараты из группы антиметаболитов (азатиоприн) или алкилирующих средств (циклофосфан, хлорбутин), в тяжелых случаях возможно сочетание двух цитостатиков. Чаще применяют азатиоприн в дозе 150—200 мг в сутки в течение 1—2 мес. и преднизолон (15—20 мг в сутки) с переходом в последующем на поддерживающую терапию в амбулаторных условиях (преднизолон 10—15 мг, азатиоприн 50—100 мг в сутки). При хорошей переносимости и отсутствии побочных реакций поддерживающую терапию следует проводить длительно, в течение нескольких лет, повышая дозу препаратов до терапевтической в периоды рецидивов заболевания.
При астматическом варианте П. у. без поражения почек в острую фазу заболевания назначают более высокие дозы преднизолона (до 40— 50 мг в сутки), затем дозу снижают до поддерживающей (5—10 мг в сутки) и применяют в течение нескольких лет.
При П. у. без явных признаков поражения внутренних органов преднизолон (15 — 20 мг) следует назначать только в острую фазу заболевания на короткий срок (1 — 2 мес.).
Хорошие результаты дает лечение бутадионом (0,45 г в сутки) или 5% р-ром пирабутола (по 1,0 мл внутримышечно в течение 1—2 мес.). При противопоказаниях к лечению цитостатиками бутадион может быть использован и при висцеральных формах П. у. в сочетании с небольшими дозами глюкокортикостероид-ных гормонов. При поражении периферических сосудов с развитием гангрены назначают антикоагуляи-ты (гепарин — 20 000 ЕД внутримышечно), спазмолитики. 4-Аминохинолиновые препараты применяются лишь при хрон, течении болезни в сочетании с другими препаратами. Лечение заключается, помимо основной терапии, в назначении аденила^ проведении массажа и ЛФК см Полиневрит. Лечение П. у. прово-* дится непрерывно и длительно.
Симптомы патологии
Узелковый периартериит имеет несколько характерных симптомов:
Симптом | Описание |
---|---|
Повышение температуры | Температурная кривая при каждой инфекции имеет уникальный вид, но при этой болезни не похожа ни на одну (атипичная), на антибиотики не реагирует |
Резкое похудение | За месяц человек может потерять до 30 кг, это сопровождается слабостью, нежеланием двигаться |
Изменения кожи | «Мраморность» кожи, сеть расширенных подкожных сосудов на бедрах и ногах, болезненные узелки и изъязвления на коже и в подкожной клетчатке на бедрах, голенях и предплечьях |
Мышечно-суставной синдром | Боли, слабость и атрофия в мышцах, полиартриты крупных суставов, одновременно в нескольких |
Кардиоваскулярный синдром | Воспаление сосудов сердца, из-за которого развиваются: стенокардия, нарушения ритма, инфаркт миокарда, недостаточность или неполное смыкание митрального клапана, обязательно высокая артериальная гипертензия или «» |
Поражение почек | Сосудистая нефропатия: появляется белок, кровь и цилиндры в моче, быстрое сморщивание почки, почечная недостаточность, инфаркт почки, стеноз почечной артерии |
Поражение легких | Интерстициальная пневмония – боль в груди, одышка, кашель, кровохарканье, инфаркт легкого |
Поражение пищеварительного тракта | Боли в разных отделах живота, напряжение мышц передней брюшной стенки, тошнота, понос и рвота, желудочные кровотечения, участки некроза в поджелудочной железе, язвы в кишечнике, которые могут перфорировать (прорваться), желтуха при поражении печени |
Поражение нервной системы | Асимметричные поражения одного или нескольких нервов со жгучими болями и слабостью конечности, инсульты, воспаление мозговых оболочек, судорожные припадки |
Поражение глаз | Аневризмы или утолщения сосудов глазного дна, ретинопатия или повреждение сетчатки, что приводит к снижению остроты зрения |
Поражение артерий конечностей | Ишемия или снижение кровотока в пальцах стопы – вплоть до гангрены. Аневризмы (расширения) сосудов конечностей могут разрываться |
Поражение эндокринной системы | Аутоиммунное воспаление яичек у мужчин, нарушение функции надпочечников и щитовидной железы |
Гангрена пальца вследствие поражения кровеносных сосудов. Нажмите на фото, чтобы его увидеть
Из-за многообразия симптомов узелкового периартериита пациенты лечатся у разных врачей. Отдельного специалиста по этой болезни нет. Чаще всего начинается лечение у терапевта и ревматолога, но практически всегда требуются консультации и постоянное участие в лечении других специалистов.
ЛЕЧЕНИЕ
Комплекс лечебных мероприятий включает:
- подавление воспаления, развившегося в результате отложения иммунных комплексов, и регуляцию (модулирование) иммунного ответа;
- нормализацию гемостаза в связи с развитием гиперкоагуляции;
- удаления из организма иммунных комплексов с целью предупреждения их отложения в сосудистую стенку;
- воздействие на отдельные резко выраженные синдромы.
При лечении учитывают степень активности патологического процесса а также преимущественное поражение тех или иных органов или систем.
К основным группам лекарственны препаратов, используемым при лечении узелкового полиартериита, относятся глюкокортикостероиды и цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн), экстракорпоральные методы очищения крови (плазмаферез).
Глюкокортикоиды в сочетании с цитостатиками применяют для подавления иммунного воспаления и модулирования иммунного ответа.
Нормализацию нарушений гемостаза осуществляют с помощью гепарина натрия, а в дальнейшем — посредством антиагрегантов (дипиридамол или клопидогрел).
При наличии маркёров репликации вируса гепатита В показано назначение препаратов интерферона (рекомбинантный генно-инженерный интерферон) и ламивудина.
в сочетании с глюкокортикостероидами и плазмаферезом.
С целью улучшения процессов микроциркуляции периодически назначают сосудорасширяющие средства: внутрь — препараты никотиновой кислоты, парентерально — ксантинола никотинат.
При полиневритическом синдроме применяют физиотерапевтические методы лечения (продольный электрофорез с прокаином на нижние конечности) и витамины группы В в обычных дозах. Используют массаж и гидротерапию.
Комбинацию гипотензивных препаратов в достаточно высоких дозах с включением салуретиков применяют для нормализации артериального давления.
Хирургическое лечение показано при развитии почечной недостаточности (трансплантация почки) и тромбозе брыжеечных артерий. Следует заметить, что результаты трансплантации почек у больных узелковым полиартериитом не хуже, чем у пациентов, перенесших трансплантацию почек по поводу других заболеваний.
Наибольшую опасность представляют перфорация кишечника и развитие злокачественной артериальной гипертензии. Однако адекватное лечение значительно улучшает прогноз.
Литература
1. Внутренние болезни в 2-х томах: учебник / Под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.И. Мартынова — 2010. — 1264 c.
2. Внутренние болезни: учебник. — 6-е изд., перераб. и доп. / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, В. А. Сулимов. — 2012. — 768 с.
Администрация сайта med39.ru не дает оценку рекомендациям и отзывам о лечении, препаратах и специалистах. Помните, что дискуссия ведется не только врачами, но и обычными читателями,
поэтому некоторые советы могут быть опасны для вашего здоровья. Перед любым лечением или приемом лекарственных средств рекомендуем обратиться к специалистам!