Острый лимфобластный лейкоз у взрослых

Этиопатогенез

Точные причины возникновения ОЛЛ неизвестны. Предполагают, что, как и в случае других злокачественных заболеваний, болезнь развивается в результате неблагоприятного сочетания воздействия окружающей среды, наследственной предрасположенности и шанса. Изучение этиологии ОЛЛ усложняется разнообразием подтипов болезни, каждый из которых может иметь свои причины.

Возникновение злокачественного клона

Считают, что в случае детского В-ОЛЛ предлейкозный клон возникает в организме ребёнка ещё в ходе внутриутробного развития. При В-ОЛЛ, ассоциированном с мутацией гена MLL, злокачественное перерождение B-клетки, по всей видимости, завершается до рождения. Это подтверждается тем, что если он возникает у одного из монозиготных близнецов с общей или монохориональной плацентой, то возникает и у второго с вероятностью практически 100 % и проявляется вскоре после рождения. Пик заболеваемости В-ОЛЛ с другими цитогенетическими характеристиками приходится на более поздний возраст — 2—5 лет. Эти виды лейкоза развиваются у обоих близнецов только в 10—15 % случаев. Это может говорить о том, что, хотя предлейкозный клон возникает во время внутриутробного развития, для его окончательной трансформации нужны дополнительные события.

Возможные причины и факторы риска

В качестве возможных причин ОЛЛ рассматривают:

  • ионизирующую радиацию — ионизирующая радиация была выявлена как причина ОЛЛ и других видов лейкоза при изучении последствий атомных бомбардировок Японии. Повышенная частота развития ОЛЛ была обнаружена у людей, работавших с радиографическим оборудованием до установления современного уровня безопасности. Люди, прошедшие курс радиотерапии, имеют повышенный риск развития так называемых вторичных лейкозов, в том числе и ОЛЛ. Рентгеновская пельвиметрия во время беременности немного увеличивает риск развития ОЛЛ у ребёнка, при этом риск растёт пропорционально числу процедур. Некоторые исследователи предполагают, что естественная радиация и космическое излучение могут быть причинами ОЛЛ, но эта точка зрения является спорной;
  • инфекции — возбудитель детского ОЛЛ до сих пор не был обнаружен. Существует несколько гипотез на этот счёт, но они сходятся в том, что развитие лейкоза является результатом аномального иммунного ответа на присутствие инфекционного агента. По гипотезе Кинлена, причиной детского ОЛЛ является неизвестный возбудитель, скорее всего вирус, к которому у большинства детей развивается естественный иммунитет, однако у небольшой части особенно чувствительных детей этот возбудитель вызывает лейкоз. По гипотезе Гривса, причиной детского ОЛЛ может быть множество неспецифических возбудителей (например, вирусы гриппа), которые вызывают спонтанные мутации в B-клетках детей, имевших мало контактов с патогенами на первом—втором годах жизни (например, не посещавших ясли);
  • генетическую предрасположенность — мутации, вызывающие ОЛЛ с высокой пенетрантностью, пока не обнаружены. Однако широкомасштабные исследования генома заболевших выявили, что некоторые аллельные варианты генов IKZF1, ARID5B, CEBPE и CDKN2A ассоциированы с повышенным риском развития ОЛЛ. Такие аллели имеют аддитивный эффект. Продукты перечисленных генов вовлечены в дифференцировку и пролиферацию кровяных клеток. Также риск развития ОЛЛ резко повышен у больных синдромом Дауна — примерно в 40 раз у детей в возрасте до четырёх лет.

Лейкоз у детей методы обследования

Статистика за 1996 год по России приводит цифры распространенности злокачественных новообразований у детей – 3000-4500 случаев за год. Около половины ситуаций составляют гемобластозы. На 100 тысяч населения ежегодно выявляется 2,8-3 случая заболеваемости лейкозов. Тенденции к росту патологии не наблюдается.

Течение заболеваемости характеризуется 3 этапами:

  1. Предбластомный;
  2. Доклинический;
  3. Клинические признаки.

Предбластомная стадия сопровождается неспецифическими проявлениями: раздражительность, усталость, повышенная утомляемость, депрессивные расстройства. У детей любое заболевание приводит к нестабильности психической картины. Лейкоз – это длительное расстройство вегето-сосудистого статуса. На этом фоне появляется повышение давления, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы.

На доклинической стадии к вышеперечисленным признакам лейкоза у детей присоединяется повышение температуры, снижение иммунитета, частые простудные болезни. При серьезном дефекте иммунитета лейкоз сочетается с цитомегаловирусной пневмонией. Воспаление легких сложно лечится. Даже при успешном излечении через некоторое время пневмонический очаг возникает снова.

Методы диагностики гиперпролиферации белого кроветворного ростка классифицируются на общие и местные.

Общие методы диагностики лейкоза у детей:

  • Анализ крови из пальца;
  • Биохимический анализ;
  • Ультразвуковое сканирование;
  • Рентгенологические исследования;
  • Магнитно-резонансная томография.

Местные способы выявления злокачественной гиперпролиферации белого ростка крови:

  • Иммунологические;
  • Гистологические;
  • Цитохимические;
  • Цитологические.

Для выявления опухолей онкологические центры большое значение уделяют электронной микроскопии биопсийных материалов. Биоптат костного мозга у детей четко указывает на вид лейкоза. Даже на ранних стадиях анализ позволяет предположить злокачественный процесс. Правда, на начальном этапе клинические признаки неспецифичны, поэтому у врачей нет показания для назначения анализа костного мозга.

Местные методы выявляют специфические клетки рака крови:

  • Рид-Штернберга-Березовского – лимфогранулематоз;
  • Бласты в очаге поражения – лимфосаркома;
  • Лангерганса – рак гистиоцитарно-макрофагальной системы.

Для любой опухоли характерны общие признаки реакции организма на злокачественное новообразование:

  1. Повышение температуры;
  2. Быстрая утомляемость;
  3. Бледность кожных покровов;
  4. Множественный лимфаденит;
  5. «Летучие» боли суставов.

Признаки специфичны для многих болезней. Клиника не позволяет достоверно верифицировать диагноз, что становится причиной лечебных ошибок.

При лимфадените педиатры назначают физиотерапевтическое прогревание лимфатических узлов. Подход приводит к распространению опухолевых клеток в другие органы

К прогреванию любых тканей следует относиться с осторожностью. Даже воспалительные процессы под влиянием высоких температур могут активироваться

При опухолях любое температурное воздействие приводит к прогрессированию болезни.

Ошибочная терапия педиатров может занимать несколько месяцев. Время упущено для грамотной терапии. Злокачественное новообразование за данный интервал может значительно увеличиться в размерах.

Диагностика заболевания

При остром лимфобластном лейкозе симптомы, составляющие характерную клиническую картину, проявляются на второй (развёрнутой) стадии заболевания. Однако обнаружить белокровие можно и на более ранней – начальной стадии.

Это возможно, если известно о предрасположенности пациента к данной болезни. При таком условии даже смазанная картина анализа крови без явных клинических симптомов (небольшая тромбоцитопения, изменение количества лимфоцитов, редко – анемия) может стать поводом к более специфичной диагностике. В остальных случаях лейкемию подозревают при появлении клинических симптомов или характерных изменений общего анализа крови.

В ОАК пациента с острым лейкозом лимфоцитарного типа выявляют повышение СОЭ, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, гемоглобина (анемия II-III степени) и гематокрита, повышение количества лейкоцитов при т.н. «лейкоцитарном провале» (снижении количества зрелых форм белых телец). В периферическом кровотоке определяются атипичные бласты, а лейкоциты имеют разные размеры.

Однако результаты этого анализа не являются единственным и достаточным методом диагностики острой лимфобластной лейкемии. Окончательный диагноз выставляется только после получения миелограммы.

Миелограмма – это результат анализа количества клеток, присутствующих в костномозговой ткани. Образец для исследования получают при пункции грудины или подвздошной кости. Для установления диагноза «острый лейкоз» количество бластов должно быть 20-30% всей ткани и более. При лимфобластной лейкемии угнетены эритроидный, нейтрофильный и тромбоцитарный ростки кроветворения.

Результаты миелограммы позволяют однозначно дифференцировать лейкемию от других заболеваний.

Помимо ОАК и пункции костного мозга, в план обследования больного лейкозом обязательно входят такие исследования, как:

  • анализ биохимии крови (исследование работы внутренних органов до и во время терапии);
  • ЭКГ;
  • УЗИ (оценка структуры и объёма висцеральных органов и лимфоузлов);
  • спинномозговая пункция (исключение инфильтрации в мозговые оболочки);
  • рентгенография груди (исследование лимфатических узлов).

Стандарты лечения лейкоза

При подтверждении диагноза больной направляется в специализированный центр или отделение, в котором врачи и остальной медицинский персонал специализируются на лечении подобного рода заболеваний.

На данном этапе развития медицины для лечения доступны следующие методы химиотерапии — лучевая терапия и пересадка костного мозга.

Химиотерапия предполагает использование препаратов, которые останавливают рост злокачественных клеток. Используются группы препаратов, воздействующие на разные пути метаболизма опухолевой клетки. Комбинация цитостатических (направленных на остановку деления и роса раковой клетки) препаратов называют полихимиотерапией.

Лучевая терапия позволяет воздействовать на группу раковых клеток ионизирующим излучением. Доза облучения и облучаемый объём тканей рассчитывается индивидуально для каждого пациента, с учётом соотношения предполагаемой пользы и вреда.

Трансплантация клеток костного мозга возможна после проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии теми же цитостатиками в комбинации с гормональными препаратами. Трансплантация бывает аллогенной (когда донором костного мозга является близкий родственник или совместимый донор) или аутогенной (донором является сам пациент, предварительно пересаживаемые клетки специально обрабатывают и готовят). Для аутотрансплантации обязательным условием является отсутствие бластов в периферической крови.

Основные этапы лечения:

  1. Подготовительный этап.
  2. Индукция ремиссии. Проводится интенсивная химиотерапия с целью убить как можно больше лейкозных клеток.
  3. Консолидация ремиссии. Цель этого этапа — закрепить эффект предыдущего и устранить выжившие злокачественные клетки. Кроме того на этом этапе проводится профилактика нейролейкоза с помощью химиопрепаратов и лучевых методов лечения.
  4. Реиндукция. Цель этого этапа — устранить оставшиеся лейкозные клетки и снизить вероятность ремиссии.
  5. Поддерживающая терапия. Проводится малыми дозами химиопрепаратов в течение как минимум двух лет.

Симптомы острой лимфобластной лейкемии

Острая лейкемия развивается очень быстро: к моменту проявления симптомов и постановки точного диагноза масса патологических клеток в теле больного может достигнуть 4% всего его веса. Это обусловлено активным делением опухолевого клона на протяжении нескольких месяцев скрытого периода болезни.

Для ОЛЛ характерно развитие нескольких симптомокомплексов:

  • анемического;
  • геморрагического;
  • интоксикационного;
  • инфекционного;
  • гиперпластического (пролиферативного);
  • костно-суставного.

Анемический синдром обусловлен снижением выработки эритроцитов вследствие угнетения красного ростка кроветворения лимфобластными клетками. Он проявляется бледностью кожи и слизистых, одышкой, головокружением, утомляемостью, компенсирующей тахикардией.

Геморрагический симптомокомплекс включает внутренние, дёсенные и носовые кровотечения, большое количество гематом на коже, геморрагическую сыпь, гематурию, кровавую рвоту и кал. Эти признаки обусловлены вытеснением мегакариобластов (клеток-предшественниц тромбоцитов) и, соответственно, снижением количества тромбоцитов (тромбоцитопенией).

Интоксикационный синдром характеризуется быстрой потерей массы, лихорадкой и слабостью. Гипертермия может быть спровоцирована как интоксикацией, так и воздействием инфекционного агента.

Инфекционный симптомокомплекс появляется при поражении организма вирусным или бактериальным заболеванием. Отсутствие зрелых лейкоцитов резко снижает активность иммунного ответа. В результате у больного могут обостряться хронические инфекции (например, пиелонефрит, герпес) или развиваться системные болезни (пневмония, грибковые заболевания и др.).

Гиперпластический и костно-суставный синдромы нередко объединяют под общим понятием, т.к. они обусловлены одной и той же причиной – инфильтрацией тканей организма атипичными бластами. Пролиферация мутировавших незрелых лимфоцитов провоцирует увеличение размеров лимфоузлов, печени, селезёнки, почек, яичек, инфильтрацию в кожу (с появлением багрово-синих инфильтратов – лейкемидов), лёгочную и костную ткань, а также мозговые оболочки. Нейролейкозы (поражение мозга с развитием менингоподобных симптомов) характерно для рецидивов, в особенности – В-лейкозов.

Чем опасен лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз поражает лейкоциты, распространяясь на лимфатические узлы, печень, селезенку и центральную нервную системы, у мужчин – яички.

Эта злокачественная патология в системе кроветворения имеет еще одно название – лейкемия. В первую очередь поражаются костный мозг, в котором образуются лейкоциты.

При этом отмечается сбой в процессе деления и созревания клеток крови, в результате они не выполняют свои функции.

Патогенез

Пораженные опухолью клетки путешествуют по организму в крови, мешая осуществлять органам нормальную деятельность.

Здоровые клетки крови замещаются злокачественными, в результате этого костный мозг перестает вырабатывать здоровые эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.

Из-за этого возникает анемия, частые обильные кровотечения и инфекционные осложнения – первые признаки появления лимфобластного лейкоза. При отсутствии лечения прогноз заболевания негативный.

Факторы риска

Острый лимфобластный лейкоз развивается по непонятным медицине причинам. Выделяют факторы риска, провоцирующие появление заболевания:

  • перенесенные в детстве инфекционные заболевания;
  • лечение сопутствующих заболеваний методом лучевой терапии, цитостатической химиотерапии, ионизирующей радиации;
  • прием во время беременности биологических мутагенов;
  • генетические нарушения и хромосомные аномалии, например, синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз по первому типу и т.д.;
  • большая масса ребенка, превышающая 4 кг;
  • наличие онкологических заболеваний в семье.

Симптоматика

Острый лимфобластный лейкоз протекает с проявлением многочисленных симптомов.

Синдром интоксикации:

  • слабость;
  • лихорадка;
  • потеря массы тела;
  • недомогание.

Этот комплекс симптомов связан с наличием бактериальной, вирусной, грибковой инфекции.

Гиперпластический синдром:

  • отмечается увеличение лимфатических узлов всех групп;
  • боли в животе, вызванные увеличением печени и селезенки. Провоцирует изменение размеров интоксикация органов;
  • боль и ломота в конечностях, обусловленные лейкемической инфильтрацией суставной капсулы. На рентгенограммах видны изменения в трубчатых костях и в районе крупных суставов.

Анемический синдром. Наблюдаются:

  • бледность кожных покровов;
  • общая слабость;
  • тахикардия;
  • кровоточивость в полости рта;
  • геморрагический синдром на коже.

Геморрагический синдром приводит к появлению:

  • петехиальной сыпи на поверхности тела;
  • кровоизлияний в кожу (экхимозов);
  • рвоте с кровью;
  • мелены – черных бесформенных испражнений с неприятным запахом.

Лимфобластный лейкоз у детей, в частности у мальчиков, сопровождается инициальным увеличением яичек. Это явление протекает безболезненно, формируются плотные инфильтраты. Нередко увеличение яичек наблюдается при Т-клеточной форме острого лейкоза.

Дыхательные нарушения приводят к появлению дыхательной недостаточности. Проявляется при Т-линейном ОЛЛ.

Со стороны зрения:

  • кровоизлияния в сетчатку глаз;
  • отек зрительного нерва;
  • формирование бляшек на глазном дне.

Со стороны иммунной системы. Любое повреждение кожи является очагом инфекции, поэтому на коже отмечаются:

  • паронихии – ногтевые инфекции;
  • панариции – острые гнойные воспаления тканей пальцев;
  • инфицированные укусы и др.

Поражения почек, появляющиеся в результате инфильтрации.

Выпотной перикардит, развивающийся при нарушении оттока лимфы между эпикардом и эндокардом.

Симптомы лейкоза у детей

  • острая интоксикация организма;
  • жалобы на усталость без физических нагрузок;
  • нарушение сна, бессонница;
  • резкая потеря аппетита;
  • сухие, бледные кожные покровы;
  • кровоизлияние отдельных участков тела;
  • боль в позвоночнике и суставах;
  • кровоточивость из носа, десен;
  • рвота с кровью;
  • округление черт лица за счет увеличения слюнных желез, опухание ушей, челюстей;
  • поражения слизистых оболочек;
  • отмирание тканей;
  • образование незаживающих ран.

На раннем этапе лимфобластного лейкоза у детей отмечаются симптомы, схожие с гриппом или простудой. С развитием болезни отмечаются осложнения в виде пневмонии, тахикардии, тонов в сердце. Ребенок часто жалуется на частые головные боли, тошноту, головокружение.

Лимфобластный лейкоз что это такое

Острый лимфобластный лейкоз (далее в сокращении ОЛЛ), его также называют острый лимфолейкоз — это злокачественное заболевание кроветворной системы. Болезнь начинается в костном мозге (костный мозг‎), в котором вырастают клетки крови. Костный мозг начинает производить слишком большое количество незрелых белых кровяных телец (лейкоцит‎ов).

В норме у человека все клетки крови растут и обновляются достаточно равномерно, происходит сложный процесс их созревания. При ОЛЛ этот процесс выходит из-под контроля.

Белые кровяные тельца не созревают, превращаясь в полноценные функциональные клетки, а начинают быстро и бесконтрольно делиться. Они вытесняют здоровые клетки и занимают их место в костном мозге.

Костный мозг больше не может производить здоровые белые клетки крови (лейкоцит‎ы), красные клетки крови (эритроцит‎ы) и кровяные пластинки (тромбоцит‎ы).

Это приводит к малокровию (анемия‎), инфекционным осложнениям (инфекция‎) и частым кровотечениям, одновременно они могут быть и первыми симптомами острого лимфолейкоза. Изначально лейкозы не ограничиваются какой-то определённой частью организма.

Распространяясь из костного мозга в кровь, поражается и лимфатическая ткань (лимфатическая система‎), и другие органы, и, как следствие, все системы органов или весь организм.

Течение ОЛЛ острое. Без лечения опухолевые клетки массово распространяются и поражают органы человека. Болезнь принимает тяжёлые формы, смерть наступает через несколько месяцев.

Как часто встречаются ОЛЛ у детей?

В Германии по статистике Немецкого Регистра детской онкологии (г. Майнц) ежегодно ОЛЛ заболевают около 500 детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет.

А общее число пациентов в возрасте до полных 18 лет ежегодно составляет от 550 до 600 человек. ОЛЛ могут развиваться в любом возрасте, в том числе и во взрослом.

Какие бывают формы ОЛЛ?

Признаки лейкоза у детей анализ крови, прогноз, осложнения

Признаки лейкоза у детей появляются поздно. Для злокачественной пролиферации белого роста костного мозга у школьников характерно скрытое течение на ранней стадии развития. Это затрудняет своевременную диагностику.

Лейкоз – это сборная нозология. При всех формах прослеживается злокачественная пролиферация определенного ростка крови. Бесконтрольное размножение клеток приводит к недостаточности внутренних органов – это основная причина гибели человека. На ранней стадии патологии прослеживается гепатоспленогамегалия (увеличение печени и селезенки) – важный диагностический признак.

Миелолейкоз – неконтролируемое размножение гранулоцитов. Лимфолейкоз – нарушение образования лимфоцитов со злокачественным ростом. Потеря контроля иммунной системы за некачественными клетками возникает либо на фоне быстрого размножения, либо иммунодефицита. Достаточно временного «выключения» защитной системы для возникновения ракового узла.

Классификация по течению:

  1. Острые;
  2. Хронические.

Практические наблюдения позволили выделить 2-а возрастных этапа развития человека, которые опасны возникновением лейкоза:

  • 3-4 года;
  • 60-69 лет.

Четырехлетний возраст – этап перестроения кроветворного ростка. Организм модифицируется с этапа увеличенной продукции лимфоцитов (наблюдается у детей раннего возраста) к нормальной формуле с преобладанием лейкоцитов.

Острый лимфобластный лейкоз

При нарушении процесса кроветворения в костном мозге производится чрезмерное количество еще не созревших клеток, называемых лимфобластами.

Если они впоследствии должны были стать лимфоцитами, но мутировали, развивается острый лимфобластный лейкоз.

Заболевание характеризуется постепенным замещением нормальных клеток крови клонами, причем они могут накапливаться не только в костном мозге и его тканях, но и в других органах.

Диагноз острый лимфобластный лейкоз

Рассматриваемой патологии продукции кровяных телец соответствуют нарушения работы всего организма.

Бесконтрольное деление недозревших клеток (лимфобластов) провоцирует их проникновение в лимфатические узлы, селезенку, печень, повреждение центральной нервной системы. Более того, специфика заболевания включает изменения в работе красного костного мозга.

В зависимости от типа пораженных раком клеток различают острый Т-лимфобластный (Т-клеточный) лейкоз и В-линейный. Последний вид встречается гораздо чаще, примерно в 85% случаев.

Острый лимфобластный лейкоз – причины

Фактор, провоцирующий развитие описываемой болезни, – необратимые изменения в хромосомах. Точные причины этого процесса до сих пор не установлены, риск возникновения лейкемии данного типа возникает в следующих случаях:

  • частые инфекции в младенчестве;
  • онкологические заболевания у ближайших родственников;
  • подверженность радиации, облучению;
  • врожденные либо приобретенные дефекты иммунной системы;
  • поступление в организм токсинов различного рода, в том числе – медикаментов;
  • мутации генов еще до рождения;
  • вирусные болезни;
  • возраст более 70 лет.

Острый лимфобластный лейкоз – симптомы

Одной из особенностей представленной патологии является неспецифичность признаков. Они часто схожи с характерными проявлениями других заболеваний, поэтому диагностировать лейкоз можно исключительно после ряда лабораторных исследований.

Возможные симптомы:

  • частые инфекционные болезни, ангина;
  • боль в суставах, иногда – костях;
  • тахикардия;
  • отсутствие либо снижение аппетита, потеря веса;
  • анемия;
  • увеличение лимфатических узлов (подмышечных, шейных и паховых);
  • кровотечения в ротовой полости (из десен), кишечнике, из носа;
  • появление гематом и синяков на коже, красных пятен;
  • повышенная температура тела;
  • нарушения в работе мочеполовой системы;
  • увеличение в объеме печени, селезенки;
  • поражение глаз, ухудшение зрения;
  • снижение функции почек.

Критерии постановки диагноза

Ниже будут перечислены только основные опорные моменты. Схема постановки диагноза достаточно сложна и многостадийна.

Первым этапом является сбор анамнеза, осмотр пациента и ознакомление с общим анализом крови. Если врача что-то насторожит в лабораторном исследовании, то он может направить пациента на следующий этап для уточнения диагноза.

Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении лимфобластов в периферической крови или при исследовании пунктата костного мозга (Прим.: небольшой столбик клеток костного мозга, который врач забирает во время проведения пункционной биопсии, наносится на предметное стекло, обрабатывается специальными растворами, исследуется под микроскопом).

Что касается микроскопического исследования мазков крови, то этот метод со времён Энтони ван Левенгука не утратил актуальности по причине своей эффективности, относительной простоты и дешевизны. Но стоит заметить, что для современной диагностики требуются более совершенные методы исследования биологических сред.

Одним из таких методов исследования является иммуногистохимия. Этот метод диагностики позволяет определить вариант лейкоза и назначить правильную схему химиотерапии. На каждом этапе своего развития лимфоцит синтезирует на своей поверхности определённые CD-молекулы. Врач-лаборант может «покрасить» с помощью специальных сред определённые группы лимфоцитов, чтобы определить, какие клетки и на каком этапе развития преобладают в материале.

Например, Т-лимфоциты несут на своей поверхности рецепторы CD 3 и CD 7, В-лимфоциты на разных этапах созревания синтезируют СD 22, CD 19, CD 34.

От того, какие клетки злокачественно трансформируются и размножаются, зависит прогноз заболевания и последующее лечение.

Также важно знать, успели ли лейкозные клетки попасть в другие органы: лимфатические узлы, кости, головной мозг, печень, селезёнку. Для этого врачу может понадобиться результат исследования ткани лимфатического узла

Также в этом могут помочь УЗИ-исследование, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование.

Для каждой конкретной ситуации требуется индивидуальный подход к определению объёма необходимых диагностических исследований. Не бывает двух абсолютно одинаковых алгоритмов ведения пациента.




Comments

(0 Comments)

Ваш e-mail не будет опубликован.

Закрыть