Фактор Виллебранда

Наследственный дефицит фактора ХI

Дефицит фактора XI является наследственным расстройством крови, вызванным отсутствием фактора крови ХI. При наличии такого заболевания сгусток крови на ране не образуется, а реакция свертывания блокируется преждевременно.

Дефицит фактора XI называют гемофилией С. Она отличается от гемофилии А или В тем, что кровотечения в суставах и мышцах не происходит. Дефицит фактора XI является наиболее распространенным из редких заболеваний крови и вторым наиболее распространенным заболеванием крови у женщин после болезни фон Виллебранда.

Расстройство часто встречается среди евреев-ашкенази, то есть евреев европейского происхождения Восточного полушария земли.

Симптомы гемофилии С

  • носовое кровотечение;
  • множественные синяки;
  • длительное менструальное кровотечение (меноррагия);
  • аномальные кровотечения во время или после операции, травмы или родов;
  • желудочно-кишечные кровотечения;
  • кровотечение во рту, особенно после стоматологической операции или удаления зуба;
  • кровь в моче (гематурия).

Лечение гемофилии С

Основные методы лечения:

  • внутривенное введение фактора XI;
  • антифибринолитические препараты;
  • фибриновый клей;
  • переливание свежезамороженной плазмы.

Чрезмерное менструальное кровотечение у женщин с дефицитом фактора XI может контролироваться путем приема гормональных контрацептивов, внутриматочных спиралей или приема антифибринолитических препаратов.

Источники статьи:http://www.hemophilia.cahttp://www.mayoclinic.orghttp://www.webmd.comhttps://www.hemophilia.org

По материалам:
1998-2015 Mayo Foundation for Medical Education and Research.
2015 / Canadian Hemophilia Society
2005-2015 WebMD, LLC.
National Hemophilia Foundation

Как научиться противостоять стрессу?

Употребление кофе может привести к обезвоживанию?

Продукты, которые позволят быть энергичным даже осенью

4 необычных преимуществ занятия спортом

В каких случаях опасно использовать масло и воду при ожогах?

Почему люди выбирают похожих партнеров, даже имея плачевный опыт отношений

Имплантация зубов – преимущества и выбор клиники

Блокада позвоночника – мгновенное устранение боли в спине

Ядовитая приправа, есть или не есть в открытых уличных кафе

Онлайн-сервис SKIN.EXPERT – здоровая кожа одним кликом

  • Нарушения свертываемости крови. Гемофилия А. Гемофилия В
  • Гемофилия С. Врожденная и приобретенная афибриногенемия (гипофибриногенемия)
  • Нарушения свертываемости крови. Коагулопатия потребления (ДВС-синдром). Фибринолитическая кровоточивость. Пурпура: фибринолитическая и молниеносная
  • Система гемостаза

У нас также читают:

  • Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и ОРЗ
  • Лекарства и беременность
  • Клиника и диагностика переломов нижней челюсти
  • Сексопатолог Юрий Прокопенко – Мастурбация взрослых

К сведению

Наши партнеры

Рак мж лечится: прочитайте подробнее в статьях Европейской клиники.

Форум о пластической хирургии prof-medicina.ru

Причины ошибок

  • Отсутствие или неэффективность системы внутреннего контроля качества. В настоящее время доступны образцы контрольных материалов с аттестованными значениями фактора Виллебранда. Учитывая наличие принципиально разных методических подходов для определения этого протеина, необходимо тщательно проверять вариант исследования, для которого был аттестован контрольный образец.
  • Неправильная дозировка цитрата при заборе венозной крови. Недостаток натрия цитрата вследствие низкого гематокрита и гемолиз ведут к погрешностям и невоспроизводимым результатам.
  • Гемолиз.
  • Повышение фактора Виллебранда наблюдается в стрессовых ситуациях, во время физических упражнений, при беременности, кровотечениях, артериальной гипертензии, инфекционных заболеваниях, терапии эстрогенами. У женщин в разные дни менструального цикла возможны колебания концентрации фактора Виллебранда. Для стандартизации гормонального влияния на содержание этого мультимерного протеина некоторые эксперты рекомендуют диагностировать болезнь Виллебранда у женщин между 5-м и 7-м днями менструального цикла.

Лечение

Легкие формы болезни Виллебранда лечения не требуют. В остальных случаях необходимо повысить уровень фактора Виллебранда. Это можно сделать путем активации выделенного эндогенного vWF или путем его подачи извне.

Для лечения применяют «Десмопрессин». Это синтетический аналог антидиуретического гормона, который высвобождает vWF из стенок сосудов. Препарат вводится из расчета 0,3 мг/кг в/в, п/к, с интервалом от одного до двух часов. Может быть интраназальное введение по 150 мкг в каждый носовой ход (точная дозировка рассчитывается по весу пациента). Введение вазопрессина повышает уровень фактора vWF в четыре раза.

Эффект лечения каждого вида патологии индивидуальный. Наиболее высокая эффективность наблюдается при патологии первого типа. При лечении 2А и 2М, эффект невысокий, а при 2В снижает количество тромбоцитов, из-за чего синтетический препарат противопоказан. При третьем типе болезни лечение безуспешное.

По его стандартам, в борьбе с болезнью Виллебранда применяют «Гемате П» или аналогичные препараты.

Назначаются антифибринолитические средства в виде трексановой кислоты из расчета 25 мг/кг каждые восемь часов при мелких кровоизлияниях в слизистые оболочки, носовых и менструальных кровотечениях.

Для лечения недуга рекомендованы переливания тромбоконцентрата при снижении числа тромбоцитов. Если наблюдаются большие кровопотери при менструации, то назначают гормональные противозачаточные препараты. Для остановки незначительных кровотечений применяют «Этамзилат».

Многие считают, что посмотрев фото болезни Виллебранда, можно определить этот недуг, но это не так. Чтобы точно установить диагноз, необходимо сдать анализы, пройти медобследование. При подтверждении диагноза, его наследственного характера, вылечить заболевание практически невозможно. Терапия направлена на облегчение симптомов и предотвращение опасных последствий. Главная цель терапии – остановка кровотечения. Для этого можно применять различные методы: наложение жгутов, повязок, кровоостанавливающих аппликаций, клея, применение медикаментов, хирургических методов.

Профилактические мероприятия при данной патологии направлены только на предупреждения ситуаций, которые могут повлечь за собой возникновение кровотечений. Также нельзя делать инъекции, проводить стоматологические вмешательства без предварительной подготовки к предстоящей процедуре.

Классификация патологии

Выделяют три типа болезни крови Виллебранда, различающиеся степенью недостаточности восьмого фактора.

При первом типе наблюдается малое количество недостаточности восьмого фактора. При этом виде структурная модель не изменяется. Клинически первый тип проявляется небольшими кровотечениями. Обычно больные не связывают их с данным видом недуга.

При втором типе нарушения более выраженные. Здесь наблюдается формирование мультимерных аналогов структуры фактора свертываемости. На коже появляются небольшие кровоподтеки. При прогрессировании недуга наблюдается резкое ухудшение состояния пациента.

Третий тип считается самым тяжелым. При анализе крови фактор Виллебранда полностью отсутствует.

Второй тип имеет несколько подвидов:

  • 2А. Встречается примерно у десяти процентов людей, страдающих болезнью крови. При данном типе функция vWF снижена в тромбоцитах, наблюдается нарушение синтеза макромолекулярных комплексов, ускоряется их расщепление.
  • 2В. Количество тромбоцитов снижается.
  • 2М. По своему строению vWF может быть в норме, но сродство к эндотелию и тромбоцитам снижено.
  • 2N. Сродство vWF к восьмому фактору снижается. По симптомам похож этот вид болезни Виллебранда на гемофилию.

Чаще всего диагностируются типы 2А и 2В. Другие виды встречаются редко. Последний вид патологии изучен мало.

Приобретенный тип болезни Виллебранда диагностируется примерно у одного процента всех случаев недуга. Чаще всего патология является результатом других заболеваний, таких, как:

  • лимфомы;
  • болезнь Вальденстрема;
  • острый лейкоз;
  • клональная гаммапатия;
  • атеросклероз;
  • пороки сердца;
  • синдром Гейде;
  • аутоиммунные патологии;
  • васкулиты и пр.

Также недуг может возникать из-за приема некоторых лекарственных препаратов, таких как вальпроевая кислота, гекодез, ципрофлоксацин.

Гемофилия типа А

Гемофилия типа А является рецессивным наследственным заболеванием, связанным с Х-хромосомой, и вызывается дефицитом фактора VIII. Обычно носителем заболевания являются самки, а у самцов выражаются лишь признаки заболевания. Однако спаривание между самкой, которая является носителем заболевания, и больным самцом приведет к заражению самки. Данное заболевание установлено у многих пород собак, а также у собакметисов. Чаще всего оно встречается у немецкой овчарки. Клинические проявления различны, в зависимости от степени дефицита. Как и при многих коагулопатиях, наиболее часто возникают кровотечения из разных полостей тела (из брюшной, грудной полости и из суставов), а также распространены гематомы. У тяжелобольных детей после рождения может наступить смерть в результате кровотечения из пуповины. У других детей первые клинические проявления могут наблюдаться при прорезывании зубов. Поскольку фактор VIII участвует в путях обмена внутренней коагуляции, наблюдаются удлинение активированного времени свертывания крови (ACT) и активированного частичного тромбопластинового времени (АРТТ). Диагностика проводится путем специфического анализа фактора. Активность фактора VIII меняется у пораженных животных от 0 до 25%. Результаты ВМВТ обычно бывают нормальными, в то врюмя как СВТ бывает более прюдолжительным. У животных с vWDможет наблюдаться слабое понижение активности фактора VIII. Это понижение имеет место, поскольку фактор VIII циркулирует в пределах vWF, который удлиняет свой период полураспада. У собак с гемофилией типа А обычно бывает повышен урювень vWF.

Лечение при гемофилии типа А состоит в введении продуктов крюви. При необходимости эритроцитов вследствие анемии можно вводить цельную кровь. Свежезаморюженная плазма или криопреципитат предпочтительнее при отсутствии анемии. У людей было предложено лечение анаболическими стерюидными препаратами для увеличения фактор» VIII. К сожалению, анаболические стерюидиые прюпараты также увеличивают фибринолизис, приводя к более быстрому растворению тромба. В результате люди, больные гемофилией, которых лечили анаболическими стерюидными препаратами, обычно имеют повышенную активность фактора VIII, но нуждаются в дополнительных переливаниях крови, по-видимому, из-за ускорения растворения тромбов.

Методы диагностики

Диагностика болезни Виллебранда затруднена тем, что она может протекать практически бессимптомно. Больным сложно заметить ее проявление, так как кровотечения дают о себе знать очень редко. При тяжелой форме, а также определении болезни Виллебранда у детей намного проще, так как у больных наблюдаются сильные и частые кровотечения, могут возникать геморрагии во внутренних органах.

Для того чтобы точно поставить диагноз, необходимо обратиться к врачу. Он соберет анамнез, а также назначит анализы. Именно во время общения со специалистом всегда выясняется, что данная патология носит наследственный характер.

Лабораторные методы диагностики позволяют точно определить, есть ли она у пациента и какой вид нарушения фактора Виллебранда присутствует.

Для выявления патологии, проводят следующие виды тестов:

  1. Определяют длительность кровотечения по Айви модификации Шитиковой.
  2. Изучается активность восьмого фактора.
  3. Определяется активность антигена ФБ.
  4. Фиксируется ристоцетин-кофакторная активность.
  5. Проводится мультимерный анализ.

Если в показателях тестов наблюдаются какие-либо отклонения от нормы, то это говорит о наличие патологии.

Во время опроса пациентов врачи уделяют внимание следующим данным:

  1. Были ли случаи болезни в семье, у родственников.
  2. Наблюдалась ли склонность к кровотечениям на протяжении всей жизни.

В лабораторных условиях с интервалом в два месяца проводится определение активности фактора Виллебранда. У больных выявляются разные виды дефектов.

Помимо вышеуказанных тестов, обязательно проводят анализы. Врачи назначают:

  1. Общий анализ крови. В нем отображается снижение числа тромбоцитов и гемоглобина.
  2. Увеличение время кровотечения по Ли-Уайту, Дюке. Наблюдается при типе 2А, 2В и 2М.
  3. Восьмой фактор или в норме или наблюдается незначительное отклонение в виде снижения.
  4. Определяется функция фактора фон Виллебранда в виде способности присоединяться к активированным гликопротеиновым комплексам.
  5. Анализируется связующая способность фактора Виллебранда и восьмого фактора.
  6. В перинатальной диагностике определяются мутации.

В качестве дополнительных методов обследования назначают биохимию крови, почечные пробы, С-реактивный белок, СОЭ. Также оценивается протромбиновый индекс, МНО, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин, протеин С, время кровотечения, время свертываемости крови, растворимые фибрин-мономерные комплексы.

Симптомы

Выраженность геморрагического синдрома при болезни Виллебранда варьирует от весьма легких форм с редко наблюдающимися носовыми кровотечениями и небольшими кровоизлияниями в кожу до крайне тяжелых вариантов с очень частыми, длительными и обильными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и больших кровоизлияний в мягких тканях и во внутренних органах. Иногда возникают кровоизлияния в суставы.
Геморрагический синдром при I типе намного тяжелее, чем при IIА и IIB типах болезни.
Следует отметить, что интенсивность кровотечений самой различной локализации (желудочно-кишечных, маточных, носовых) зачастую не соответствует нарушению коагуляциоиного и сосудисто-тромбоцитарного гемостазов.
В частности, на фоне умеренных нарушений в этих звеньях гемостаза упорно повторяются катастрофические кровотечения какой-либо одной локализации. В подобных случаях следует думать о каких-то дополнительных местных сосудистых или стромальных дисплазиях, провоцирующих кровотечения. Для их выявления необходимо тщательное дополнительное исследование слизистых оболочек носа, зева и глотки, ротовой полости, желудка и кишечника (риноскопия, ларингоскопия, фибродуоденогастроскопия, колоноскопия). На слизистых оболочках нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде поверхностно расположенных расширенных и извитых сосудов диаметром 1-2 мм, легко дающих обильные, трудно останавливаемые кровотечения.
Известно, что такие сосудистые образования, чаще – артериовенозные соустья, служат причиной повторяющихся желудочно-кишечных кровотечений. Данные соустья наиболее опасны при болезни Виллебранда, когда нарушены основные механизмы купирования кровотечений.
Следует отметить, что сочетание болезни Виллебранда с ангиодисплазиями и другими дефектами соединительной ткани нельзя считать случайным. У больных с этим заболеванием часто выявляется пролабирование створок митрального и других клапанов сердца, ошибочно диагностируемое без эхокардиографии как ревматический митральный порок сердца.
В таком же свете следует рассматривать сочетания болезни Виллебранда с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата (частые и привычные вывихи, разболтанность суставов, реже – синдром Марфана).
Интенсивность кровотечения имеет прямую зависимость от уровня фактора VIII в плазме, что следует учитывать как при травмах, так и при хирургических вмешательствах.
При постановке диагноза заболевания Виллебранда основываются на совокупности следующих признаков: аутосомно-доминантном наследовании заболевания, кровоточивости, значительном удлинении времени кровотечения.
К основным диагностическим признакам добавляется ряд важных функциональных характеристик, облегчающих распознавание редуцированных вариантов болезни Виллебранда.
При болезни Виллебранда выявляется постепенное, а не немедленное нарастание активности фактора VIII в плазме больных после трансфузии антигемофильной плазмы.
Коррекционный эффект трансфузии намного превосходит количество вводимого фактора VIII.
Примечательна значительно большая, чем при гемофилии, продолжительность эффекта однократного переливания – около 36 ч, что характеризуется большей продолжительностью жизни в циркуляции реципиента фактора VIII.
Наиболее информативно количественное определение фактора Виллебранда в плазме больного.
Перечисленные диагностические признаки позволяют в большинстве случаев четко аргументировать диагноз болезни Виллебранда, определять ее тяжесть и форму.
Капилляроскопические изменения (неравномерность и закрученность петель капилляров, их булавовидные расширения) в диагностике болезни Виллебранда не используют, поскольку они выявляются менее чем у половины больных и далеко не патогномоничны, однако совместно с этим они весьма демонстративны и способствуют правильной диагностике.
Аутосомно-рецессивная форма болезни Виллебранда является самостоятельным заболеванием. У гетерозигот заболевание протекает совсем или почти бессимптомно, тогда как у гомозигот наблюдается крайне тяжелая кровоточивость при почти полном отсутствии фактора VIII в плазме. Однако поражение суставов и других частей опорно-двигательного аппарата, несмотря на такой значительный дефицит фактора VIII, все же гораздо легче, чем при гемофилии.

Гемотерапия

Цельная кровь
В случае, когда анемия является серьезной проблемой, альтернативным методом лечения является введение цельной свежезаготовленной крови (менее чем через 6 часов после ее взятия). При хранении крови факторы VIII vWF и фактор V становятся неактивными, но витамин К-зависимые факторы (факторы II, VII, IX и X) сохраняют свою активность. Доноры должны быть отрицательными для антигенов эритроцитов собаки DEA 1.1, 1.2 и 7. Объем перелитой крови зависит от тяжести анемии, но в основном он составляет от 12 до 24 мл/кг, что позволяет увеличить гематокритное число (PCV) на 5-10%. Главным недостатком при лечении коагулопатии продуктами крови является превышение объема, что может произойти, несмотря на невысокое число факторов коагуляции. Продукты крови, содержащие эритроциты, нужно переливать животным с сильной анемией, так как переливание крови может привести к активизации антигенов эритроцитов. Такая активизация может препятствовать безопасному введению эритроцитов в более поздние сроки, когда в них может возникнуть жизненная потребность.

Свежезаготовленная и свежезамороженная плазма
Плазма, собранная из цельной крови в течение шести часов после ее взятия, называется свежезаготовленной плазмой. Если эта плазма переливается в течение шести часов, вся жизненно важная коагуляционная активность протеинов сохраняется. Быстрое выделение из цельной крови сохраняет активность факторов V, VIII и vWE Свежезаготовленная плазма также содержит альбумин, протеины комплемента, антитромбин III и иммуноглобулины. Плазма, замороженная в течение шести часов после взятия крови, называется свежезамороженной плазмой, может храниться в замороженном виде (желательно при -70°С) и сохраняет свою коагуляционную активность в течение одного года. Обычно переливается от 6 до 10 мл/кг, и это количество вводится через каждые 8 часов по мере необходимости. При введении плазмы проблемой является превышение объема, особенно если животное страдает тяжелым vWDи нуждается в многочисленных переливаниях.

Заготовленная или замороженная плазма
Заготовленная плазма — это плазма, которая отделена от эритроцитов по прошествии более чем 6 часов после взятия крови. При замерзании эта плазма называется замороженной плазмой. В ней отмечается дефицит факторов V и VIII и vWF, но присутствуют остальные факторы коагуляции (включая фактор IX). Такая плазма обычно не применяется при лечении различных коагулопатий.

Криопреципитат
Во время медленном оттаивания свежезамороженной плазмы (при 4°С) образуется преципитат, который называется криопреципитатом (СР). Большая часть фактора VIII, фибриногена и vWFплазмы содержится в СР. Обычно он занимает лишь одну десятую объема первоначальной плазмы. Оставшаяся часть плазмы называется плазмой без заморозки, или холодной надосадочной жидкостью. Холодная надосадочная жидкость продолжает содержать большую часть других активных факторов коагуляции и протеинов плазмы. Криопреципитат и плазма без заморозки могут быть снова заморожены и хранятся в течение года. По имеющимся данным, концентрация vWFв СР колеблется примерно от четырех раз в первоначальной плазме до двадцати раз в оригинале. В основном осаждаются мультимеры больших размеров. Как медленное (при 4°С), так и быстрое размораживание (при 37°С) замороженного СР приводило к одинаковому уменьшению активности факторов VIII и vWF. Интересно, что снижения активности не наблюдалось при оттаивании криопреципитата после хранения в течение 24 часов при комнатной температуре (Stokol, Parry, 1995). Эти данные явно противоречат человеческому СР, при котором понижение происходит на 54%. Нет данных о лечебной активности СР при хранении его при комнатной температуре, и вызывает некоторое беспокойство, что СР, возможно, неэффективен invivo.Высокий уровень определенного vWFможет быть отражением протеолиза, вызванного условиями, влиявшими на СР. Протеолиз расщепляет большие мультимеры на малые фрагменты, способствуя быстрому их обнаружению при использовании антигенного анализа. Хотя они отмечены в анализе invitro,неизвестно, каким образом их эффективность invivoвлияет на остановку кровотечения. Рекомендуется вводить 1 Е криопреципитата (криопреципитат, образованный из 150 мл плазмы) на 10 кг веса тела. Криопреципитат можно получить из имеющихся в продаже банков крови для животных.

Заключение

Болезнь фон Виллебранда – опасное заболевание, которое может привести в плачевному исходу. Поэтому чем раньше хозяин узнает о наличии патологии у собаки, тем лучше. Необходимо узнать все о здоровье родителей собаки перед приобретением щенка или провести анализы своей собаки.

В случае подтверждения наличия заболевания, следует найти хорошего ветеринара и постоянно контролировать потребности и состояние собаки. Если у собаки началось спонтанное аномально длительное кровотечение, ее необходимо максимально быстро доставить в ветеринарную клинику.

Болезнь фон Виллебранда
– наследственное заболевание крови, характеризующееся возникновением спорадических кровотечений. Причина кровотечений – нарушение свертываемости крови из-за недостаточной активности фактора Виллебранда.

Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеид, секретируемый эндотелиальными клетками и циркулирующий в плазме крови в виде крупных мультимеров. Он необходим для адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным тканям в местах повреждения сосудистой стенки. Кроме того, мультимеры образуют в плазме комплексы с фактором VIII, что предотвращает его выведение и поддерживает нормальное содержание в плазме. В результате дефекта гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, нарушается секреция, функция или стабильность последнего. Вследствие этого возникают геморрагические расстройства, которые являются наиболее распространенными среди наследственных заболеваний крови у собак.

Заболевание описано для 54 пород собак. Наиболее часто встречается у эрдельтерьеров, бассет-хаундов, доберманов, пинчеров,
немецких овчарок, золотистых ретриверов, манчестерских терьеров, цвергшнауцеров, ротвейлеров, шотландских терьеров, пуделей и т.д. Распространенность болезни колеблется в зависимости от породы (61-73% среди доберман-пинчеров, 16-30% среди шотландских терьеров, 28% среди шелти) .

Выделяют три типа болезни Виллебранда. Чаще всего встречается тип I (особенно характерен для доберман-пинчеров и эрдельтерьеров). В плазме снижена концентрация фактора Виллебранда при наличии мультимеров всех размеров. Тип II встречается реже и характеризуется избирательным дефицитом крупных мультимеров. Тип III представляет собой выраженную недостаточность фактора Виллебранда, практически полное отсутствие мультимеров. Этот тип заболевания наиболее часто встречается среди шотландских терьеров, ретриверов.

С марта 2011 года в ЦМД проводятся генетические исследования , выявляющие у собак некоторых пород генетические отклонения, ответственные за развитие болезни фон Виллебранда. В данных тестах диагностируются точечные мутации в гене vWf, приводящие к нарушению синтеза или функции фактора Виллебранда.

1. Выявление мутации, ответственной за развитие болезни фон Виллебранда 1-го типа у собак пород Доберман Пинчер, бернского зенненхунда, дрентской куропаточной собаки, немецкого пинчера, керри-блютерьера, манчестерского терьера, папильона, пемброк-вельшкорги и пуделя.

В данном тесте выявляется мутация в области сплайсинг сайта на границе экзона 43 и интрона 43 в гене vWf фактора фон Виллебранда. Данная мутация – нуклеотидная замена G на А в 7536 положении гена vWf приводит к уменьшению эффективности сплайсинга РНК. Присутствие данной мутации приводит к развитию наследственной болезни с частичным количественным дефицитом фактора фон Виллебранда с сохранением его мультимерной структуры.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному способу, то есть проявляется только при наличии мутации в гомозиготном состоянии.
Также данная мутация может вызывать болезнь фон Виллебранда 1-го типа у собак других пород, в частности, ирландский рыже-белый сеттер, но для этих пород были выявлены и другие мутации, способные вызывать ту же самую болезнь.

У собак было установлено большое количество наследственных нарушений, связанных с кровотечениями. Для некоторых из наиболее известных нарушений известны наследственные факторы, в то время как для других влияние наследственности остается неясным. Чтобы уменьшить частоту заболеваний, данную информацию необходимо иметь, прежде чем давать рекомендации к разведению животных.


Комментарии

(0 Комментариев)

Ваш адрес email не будет опубликован.