БОЛЕЗНЬ БЕХЧЕТА

Болезнь Бехчета

Болезнь Бехчета – заболевание группы системных васкулитов с поражением мелких и средних артерий и вен, рецидивирующими эрозивными изъязвлениями слизистых рта, гениталий, глаз, кожи, вовлечением внутренних органов и суставов.

Проявления болезни Бехчета многообразны и могут включать афтозный стоматит, язвы гениталий, кожную и подкожную узловатую эритему, увеит, артрит, васкулит, дисфункцию легких, почек, желудка, менингоэнцефалит. Диагностика болезни Бехчета основана на клинических и лабораторных данных; лечение включает местную и системную иммуносупрессивную терапию.

Болезнь Бехчета протекает с периодами рецидивов и временной ремиссии, осложнениями со стороны заинтересованных органов.

Этиология болезни Бехчета неясна. Определенную роль в ее развитии играет генетическая обусловленность. Известно, что распространенность заболевания выше среди мужчин 20-40 лет, населяющих ближневосточные и азиатские регионы

Принимается во внимание значение инфекции и токсических факторов в развитии болезни Бехчета

Не исключается влияние аутоиммунных механизмов: у пациентов с болезнью Бехчета определяются ЦИК, антитела к клеткам слизистой оболочки полости рта, отмечается угнетение специфической и неспецифической иммунной защиты. Наиболее вероятным представляется одновременное сочетание несколько факторов, когда вирусные, бактериальные, токсические и пр.

агенты провоцируют начало заболевания с последующим присоединением аутоиммунных механизмов.

Лечение болезни Бехчета

Болезнь Бехчета требует комплексной и длительной системной терапии. В медикаментозный курс входит назначение противовирусных и антибактериальных средств, поливитаминов, иммуносупрессоров (хлорохин), препаратов противовоспалительного и противоподагрического действия (колхицин).

Через 1-2 месяца терапии при отсутствии динамики добавляют преднизолон; еще через месяц – цитостатики (хлорамбуцил внутрь или циклофосфан внутривенно). Терапию цитостатиками проводят под контролем динамики общего анализа крови, назначая при необходимости переливание тромбоцитарной или лейкоцитарной массы.

При болезни Бехчета показана экстрокорпоральная терапия – плазмаферез, гемособрция, УФОК и ВЛОК, обладающие иммуномодулирующим эффектом.

Местная симптоматическая терапия при болезни Бехчета включает полоскания рта, использование гепатромбиновой и индометациновой мазей и т. д.

Во время обострения увеита назначают субконъюнктивальное введение мезатона с дексаметазоном, парабульбарные инъекции дексаметазона и гепарина, метилпреднизолона, триамцинолона.

Резкое снижение или полная слепота развиваются в течение 2-5 лет от дебюта болезни Бехчета. Менингоэнцефалит может приводить к параличам, потере слуха, слепоте, умственной отсталости.

Тромбоз периферических артерий при болезни Бехчета нередко заканчивается развитием гангрены конечностей.

При изолированной форме болезни Бехчета, затрагивающей только поражение наружных слизистых оболочек, прогноз удовлетворительный. В случаях вовлечения глаз, ЦНС, сосудов, внутренних органов, течение болезни прогностически неблагоприятно. Профилактика болезни Бехчета не разработана ввиду неясности причин и механизмов ее развития.

Лечение

Общепринятых надежных методов терапии при синд­роме Бехчета не существует. Различная оценка этих методов раз­ными авторами зависит как от индивидуальной чувствительности больных к используемым препаратам, так и от вариабельности естественного течения болезни.

Кортикостероидные препараты, весьма популярные в лечении зольных с синдромом Бехчета, в действительности способны по­давить только суставные и кожные проявления и снизить повы­шенную температуру тела. У одних больных для этого достаточно 15—30 мг преднизолона в день, у других дозу приходится повы­шать до 60 мг/сут.

Симптомы менингоэнцефалита часто ослабе­вают лишь частично при назначении больших доз преднизолона, три снижении же дозы могут вновь обостряться

Такая же частич­ная или кратковременная реакция наблюдается при гормональной терапии больных с поражением слизистой оболочки рта, половых органов и, что особенно важно, при увейте

Для лечения этих проявлений синдрома Бехчета (прежде всего менингоэнцефалита и увеита) широко использовались иммунодепрессанты — азатиоприн, циклофосфамид и хлорбутин (хлорамбуцил).

Ряд авторов отмечают, что у некоторых больных эти препараты способны дать заметное улучшение при их длительном назначении

Наибольшее внимание в этом отношении привлекал хлорамбуцил , применявшийся в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела в день весьма длительно — до 2 лет. Угрожающие признаки увеита в результате такого лечения уменьшались, и потеря зрения предотвращалась

Сообщалось также, что назначение хлорамбуцила больным с синдромом Бехчета с менингоэнцефалитом может способствовать уменьшению выраженности неврологических симптомов или предотвращению их рецидивов.

Необходимо подчеркнуть, однако, что у многих больных иммунодепрессанты неэффективны, поэтому продолжают активно аализироваться и оцениваться иные методы терапии, имеющие неодинаковое значение. Так, R. Wolf и соавт. (1977) отмечали положительный эффект лейкоцитного «фактора переноса», но этот метод в дальнейшем не нашел применения. Ряд авторов и .мы в их числе наблюдали заметное улучшение (в частности, при поражениях рта) в результате длительного назначения левамизола. Учи­тывая потенциальную угрозу тяжелых побочных эффектов, мы предпочитаем применять этот иммуностимулятор в малых дозах — по 75 мг через день.

Следует иметь в виду, что и при таком осторожном исполь­зовании левамизола необходим регулярный врачебный контроль с еженедельным исследованием крови. Заметное улучшение может наступить лишь через 2—3 мес

Проводились также неоднократные попытки применения кол­хицина, поскольку этот препарат эффективен при других интермиттирующих синдромах (в частности, при периодической болез­ни) и тормозит хемотаксическую активность нейтрофилов, повы­шенную у больных с синдромом Бехчета.

Накопленный к настоящему времени опыт не позволяет счи­тать, что колхицин оказывает достоверное лечебное действие при синдроме Бехчета.

Большое внимание привлекают недавние наблюдения по поводу заметного терапевтического влияния циклоспорина А на симптомы тяжелого увеита, рефракторного к назначению кортикостероидов, иммунодепрессантов и плазмообмена

Препарат назначали 5 больным в суточной дозе 10 мг/кг, разде­ленной на 2—3 приема. Длительность его применения составляла от 5 до 17 мес (в среднем 10 мес). Положительное влияние на признаки увеита отмечено у всех, хотя после отмены течения у некоторых больных увеит вновь обострился.

На сегодняшний день при нетяжелых проявлениях синдрома Бехчета мы считаем наиболее рациональным сочетание длитель­ного приема малых доз левамизола с НПВП типа индометацина и ортофена (при небольшом повышении температуры тела, артрите, миалгиях, узловатой эритеме) и местным лечением поражений слизистых оболочек и кожи (в частности, с использованием пере­киси водорода, метиленового синего и кортикостероидных мазей). При выраженных системных реакциях с высокой лихорадкой, серьезным поражением нервной системы и глаз вместо нестероидных препаратов используют кортикостероиды (при увейте — так­же местно).

В случаях неэффективности левамизола в течение 3—5 мес его целесообразно заменить иммунодепрессантами или циклоспорином А в суточной дозе 3—5 мг/кг.

Ряд лечебных методов имеет частное значение, но в конкрет­ных условиях они оказываются весьма эффективными. Сюда от­носятся внутрисуставные введения гидрокортизона или кеналога при упорном артрите, а также назначение фенформина и эстрадиола, повышающих фибринолиз, при тромбофлебите .

Болезнь бехчета — клиническая картина

Слизистая оболочка ротовой полости: афтозный стоматит (99%). Язвы неглубокие, болезненные, существуют от нескольких дней до нескольких недель, заживают без рубца.
Половые органы
мужчины — болезненные язвы на коже полового члена и мошонки
женщины — язвы на слизистой оболочке вульвы и влагалища, часто болезненные.
Поражения глаз: ирит, иридоциклит, хориоретинит, гипопион, кровоизлияния в сетчатку, отёк диска, атрофия зрительного нерва.
Кожные проявления — папуло-везикулёзная сыпь, изменения по типу узловатой эритемы, васкулиты, пиодермия. Вероятно гнёздное выпадение волос. Весьма специфично образование гнойной пустулы в месте инъекции любого лекарственного лекарства.
Поражение суставов
Утренняя скованность возникает у 30% пациентов
Симметричный полиартрит крупных суставов нижних конечностей без явлений деструкции.
Тромбофлебиты: поверхностные вены, реже — лёгочные вены, вены головного мозга.
Неврологические симптомы: поражение черепных нервов, менингоэнцефалит. В СМЖ — лимфоцитоз, нормальное содержание у-глобулинов.
Поражение ЖКТ: афтозно-язвенные изменения слизистой оболочки пищеварительного тракта, часто клинически неотличимые от таковых при неспецифическом язвенном колите или болезни Крона.
Поражение лёгких: тромбоз или ТЭЛА, реже — лёгочные инфильтраты, плеврит.
Редко появляются миопатия или миозит, гангрена, эпидиди-

Амилоидоз
Синдром Свита. Беременность. Тромбозы появляются чаще; не исключена передача заболевания ребёнку.

Увеличение СОЭ (не всегда)
Обнаружение иммунных комплексов, криоглобулинов в сыворотке
Гипер-гаммаглобулинемия
Уровень комплемента нормальный или повышен
AT к клеткам слизистых оболочек
РФ отсутствует
Антинук-леарный фактор отсутствует
AT к цитоплазматическому Аг нейтрофилов
Демиелинизирующие AT при поражении нервной системы
Антикардиолипиновые AT
Степень снижения уровня антитромбина III в плазме крови коррелирует с активностью процесса
Увеличение фибринолитической активности плазмы возникает при обострении заболевания
В синовиальной жидкости 5 000—20 000 лейкоцитов в 1 мкл, преобладают нейтрофилы. Артериография с целью обнаружения аневризм или тромбоза. Дифференциальный диагноз
Синдром Райтера
Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит)
Сифилис
Узловатая эритема
Афтозный стоматит
Инфицирование ВПГ
Синдром Стйвенса-Джонсона
Системные васкулиты
Тромбофлебит
Менингит Молларё.

Обязательный критерий — рецидивирующие изъязвления полости рта, по крайней мере 3 раза в течение 12 мес.
Дополнительно нужно наличие 2 критериев из следующих:
Рецидивирующее изъязвление половых органов
Поражение глаз (передний увеит, задний увеит, помутнение стекловидного тела)
Поражение кожи (напоминающее узловатую эритему или псевдофолликулит; угреподобные узелки у больного в постпубертатном периоде, не получающего глюкокортикоиды)
Положительный тест патергии: эритематоз-ная папула диаметром более 2 мм через 48 ч после укола стерильной иглой под кожу на глубину 5 мм (оценку проводят через 48 ч).
Примечание: критерии допустимо использовать только при отсутствии другой патологии, способной обусловить их наличие.

При в основном кожно-слизистых проявлениях
Лева-мизол 100—150 мг внутрь 2 р/нед. При отсутствии эффекта в течение 3—5 мес препарат надлежит отменить и перейти на им-муносупрессивную терапию
НПВС
Р-ры перекиси водорода, метиленовой сини, мази с глюкокортикоидами — местно.
При системных реакциях (повышение температуры тела, поражение глаз, ЦНС)

Этиология

Причины болезни Бехчета до конца не выяснены. Существует несколько теорий происхождения патологии:

• Наследственная — заболевание генетически обусловлено. Доказаны случаи семейной заболеваемости и наследственной преемственности болезни.
• Инфекционная — патогенные биологические агенты играют определенную роль в развитии патологии. Герпес вирусы и стрептококки — основные инфекционные провокаторы.
• Аутоиммунная — в крови больных обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы и антитела к собственным клеткам организма.

К факторам, провоцирующим формирование патологии, относятся:

1. Регулярный прием алкоголя в течение 5 лет,
2. Наличие в организме очагов хронической инфекции — тонзиллита, синусита, отита,
3. Необоснованный прием лекарственных средств,
4. Бесконтрольная вакцинация и иммунизация,
5. Инсоляция,
6. Переохлаждение,
7. Физическое перенапряжение,
8. Стресс.

лечение

Не существует лекарств от болезни Бехчета. Если у вас умеренная форма заболевания, ваш врач может предлагать лекарства для контроля временных вспышек при боли и воспалении. Возможно, вам не придется принимать лекарства между вспышками.

Если ваши признаки и симптомы более серьезны, ваш врач может посоветовать лекарства для контроля признаков и симптомов болезни Бехчета во всем вашем теле, в дополнение к лекарствам для временных вспышек.

Лечение отдельных признаков и симптомов болезни Бехчета

Ваш врач работает, чтобы контролировать любые признаки и симптомы, которые вы испытываете во время вспышек с помощью таких лекарств, как:

• Кремы для кожи, гели и мази. Актуальные препараты кортикостероидов применяются непосредственно к кожным и генитальным болячкам, чтобы уменьшить воспаление и боль.
• Рот полоскается. Специальные средства для полоскания рта, содержащие кортикостероиды и другие средства для уменьшения боли во рту, могут облегчить ваш дискомфорт.
• Слезы. Eyedrops, содержащие кортикостероиды или другие противовоспалительные лекарства, могут облегчить боль и покраснение в ваших глазах, если воспаление мягкое.

Системные методы лечения болезни Бехчета

Если актуальные лекарства не помогают, ваш врач может рекомендовать препарат колхицин (Colcrys). Симптомы артрита также могут улучшиться с колхицином.

Тяжелые случаи болезни Бехчета требуют лечения, чтобы контролировать ущерб от болезни между вспышками. Если у вас умеренная или тяжелая болезнь Бехчета, ваш врач может назначить:

• Кортикостероиды для контроля воспаления. Кортикостероиды, такие как преднизон, могут уменьшить воспаление, вызванное болезнью Бехчета. Признаки и симптомы болезни Бехчета, как правило, повторяются, когда кортикостероиды используются отдельно, поэтому врачи часто назначают им другое лекарство для подавления активности вашей иммунной системы (иммунодепрессанты).

  Побочные эффекты кортикостероидов включают увеличение веса, стойкую изжогу, высокое кровяное давление и истончение кости (остеопороз).

• Лекарства, которые подавляют вашу иммунную систему. Прекратив иммунную систему от воздействия на здоровые ткани, иммунодепрессанты уменьшают воспаление. Иммунодепрессивные препараты, которые могут играть роль в борьбе с болезнью Бехчета, включают азатиоприн (Imuran, Azasan), циклоспорин (Gengraf, Neoral, Sandimmune) и циклофосфамид (Cytoxan).

  Поскольку эти лекарства подавляют действия вашей иммунной системы, они могут увеличить риск заражения. Другие возможные побочные эффекты включают проблемы печени и почек, низкие показатели крови и высокое кровяное давление.

• Лекарства, которые изменяют реакцию вашей иммунной системы. Interferon alfa-2b (Intron A) регулирует активность вашей иммунной системы для контроля воспаления. Он может использоваться отдельно или с другими препаратами, чтобы помочь контролировать язвочки кожи, боль в суставах и воспаление глаз у людей с болезнью Бехчета.

  Побочные эффекты включают гриппоподобные признаки и симптомы, такие как боль в мышцах и усталость.

  Лекарства, которые блокируют вещество, называемое фактором некроза опухоли (TNF), эффективны при лечении некоторых признаков и симптомов Бехчета, особенно для людей с более выраженными или стойкими симптомами. Примеры включают инфликсимаб (Remicade) и этанерцепт (Enbrel).

  Побочные эффекты могут включать головную боль, кожную сыпь и повышенный риск инфекций верхних дыхательных путей.

Симптомы и признаки синдрома Бехчета

Язвенный (афтозный) стоматит		98%
Язвы наружных половых органов		80%
Передний увеит		50%
Акне		Ретинальный васкулит
Узловатая эритема
Язвенные поражения кожи
Артралгия		Недеструктивный артрит
Васкулит	Артериит	Поражения мозговых сосудов
	Тромбофлебит	Поражения легочных сосудов
	Формирование аневризмы
Язвы слизистой оболочки ЖКТ
Эпидидимит

При синдроме Бехчета наиболее характерный признак — язвы слизистой оболочки полости рта, они различаются по размеру, но обычно маленькие и локализуются на деснах, внутри полости рта и на языке. Язвы наружных половых органов также наблюдаются у большинства пациентов, и после их заживления часто остаются рубцы. Увеит обусловливает нарушение зрения, ощущение дискомфорта (особенно при взгляде на яркий свет) и покраснение. Ретинальный васкулит может привести к слепоте, если его не лечить. Суставные симптомы чаще всего вовлекают коленные суставы, запястья и голеностопные суставы. При поражении ЦНС возможны головная боль, ригидность затылочных мышц (если поражаются менингеальные оболочки), признаки энцефалита (включая лихорадку, спутанное, нарушенное сознание, судороги и кому), а также локальная неврологическая симптоматика.

Поражение кожи и слизистых оболочек может быть дебютом заболевания или появиться на фоне других проявлений. Изъязвление наружных половых органов — важный диагностический критерий синдрома Бехчета и уступает по частоте лишь поражению слизистой оболочки полости рта. Язвы вульвы болезненные и глубокие. Наиболее часто они локализуются на малых половых губах, но возможно также поражение слизистой оболочки полости рта и глаз.

Слизисто-кожные. Язвы в ротовой полости, до 10 мм диаметром. Язвы на половых органах.

Кожные проявления встречаются часто и могут включать угреподобные элементы, узлы, узловатую эритему, поверхностный тромбофлебит.

Патергия (эритематозная папула или пустула, возникающая в ответ на локальное повреждение кожи) представляет собой папулу более 2 мм, которая появляется через 24-48 ч после введения в кожу иглы. Патергия наблюдается во многих частях света, но у пациентов из Северной Америки и Северной Европы встречается реже, чем у больных из Азии и Среднего Востока.

Глаза. Глаза поражаются у 25-75% больных. Возможны следующие изменения:

• рецидивирующий увеит или иридоциклит (наиболее характерны) часто манифестируют как боль, светобоязнь и покраснение глаз;
• возможен гипопион (скопление гноя);
• увеит обычно двусторонний и эпизодический, часто — панувеит.Он может разрешаться не полностью между отдельными эпизодами;
• хоеиоидит, васкулит сосудов сетчатки, сосудистая окклюзия и неврит зрительного нерва могут приводить к необратимым нарушениям зрения, вплоть до слепоты.

Скелетно-мышечные проявления. Относительно слабый, самопроизвольно разрешающийся недеструктивный артрит или артралгии отмечаются у 50% больных. Возможен сакроилит.

Сосудистые нарушения. Характерен поверхностный и глубокий венозный тромбоз. Крупные сосуды поражаются примерно у трети больных. Периваскулярное и эндоваскулярное воспаление может приводить к геморрагиям, стенозу, аневризмам и тромбозу артерий и вен. Может также возникать окклюзия верхней и нижней полых вен, синдром Budd-Chiari и другие венозные обструктивные нарушения.

Поражение аорты и крупных кровеносных сосудов может представлять угрозу для жизни. При формировании фистулы между легочной артерией и бронхом отмечается кровохарканье.

Неврологические и психиатрические проявления. Поражение ЦНС встречается реже, но бывает серьезным. Начало может быть внезапным или постепенным. Первыми проявлениями могут быть пирамидная симптоматика, поражение мелких сосудов по типу рассеянного склероза, асептический менингит или менинго-энцефалит, тромбоз мозгового синуса.

Психиатрические нарушения, включая изменение личности и деменцию, могут развиться на годы позже. Периферическая нейропатия, характерная для других васкулитов, редко встречается при синдроме Бехчета.

Желудочно-кишечные нарушения. Возможны дискомфорт, боли в животе и диарея с язвами кишечника, возникающими преимущественно в подвздошной кишке и напоминающими болезнь Крона.

При отсутствии других поражений, таких, как артрит, неврологические нарушения, тромбофлебит, диагностика может быть затруднительна. При гистологическом исследовании изъязвленной ткани характерных изменений часто нет, иногда выявляют тромбозы артериол. Результаты посева и серологического исследования на сифилис отрицательны, а при биопсии выявляют признаки хронического неспецифического воспаления.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. Предположения ряда авторов о роли вирусов не подтвердились.

Основной патоморфологический признак — васкулит, поражающий преимущественно артерии и вены мелкого и среднего калибра. Стенки сосудов и периваскулярные ткани инфильтрированы преимущественно лимфоцитами; встречаются также моноциты, плазматические клетки и нейтрофилы. Наблю­даются набухание и пролиферация эндотелиальных клеток, про­свет сосуда в ряде случаев сужен или полностью облитерирован. Иногда отмечаются фибриноидный некроз сосудистой стенки и ее разрывы.

У больных с артритом синовиальная оболочка соответст­вующих суставов обильно инфильтрирована нейтрофилами и в меньшей степени плазматическими клетками; артериолам свойст­венны периваскулярные лимфоидные инфильтраты.

Патогенез синдрома Бехчета, хотя его конкретные этапы и детали остаются неизвестными, связывают в основном с иммунны­ми нарушениями, чему способствует и описанная выше гистоло­гическая картина. Конкретные иммунологические отклонения от нормы у больных с синдромом Бехчета отмечались очень часто, но в большинстве случаев они оказывались неспецифическими и не всегда подтверждались при повторных исследованиях, проводимых другими авторами.

Заслуживают внимания такие адекватные кли­ническим проявлениям результаты, как обнаружение циркулирую­щих антител к человеческим клеткам слизистой оболочки , лимфоцитотоксичности к клеткам слизистой оболоч­ки рта , бласттрансформации лимфоцитов больного при контакте с клетками слизистой оболочки .

Циркулирующие иммунные комплексы определяют в крови весьма часто; у ряда больных установлено повышение уровня ос­новных классов сывороточных иммуноглобулинов и редко — появ­ление криопреципитинов. Общая активность комплемента крови, как правило, нормальна или даже несколько повышена. Отложения комплемента в очагах тканевых повреждений не отмечено.

Однако К. Shimada и соавт. (1974) показали, что непосредственно перед рецидивами увеита активность комплемента снижается в резуль­тате активирования как классического, так и альтернативного пути. J. Sobel и соавт. (1977) выявили повышенную хемотаксическую активность нейтрофилов при синдроме Бехчета. Имеются противоречивые сообщения об обострениях язвенного стоматита у больных с синдромом Бехчета после употребления в пищу грецких орехов (т. е. по типу пищевой аллергической реакции).

Таким об­разом, приведенные материалы позволяют предполагать серьезную роль иммунопатологии в развитии этого заболевания, но не дают основания для построения конкретной концепции патогенеза.

Определенное значение может иметь наследственность. Описа­но несколько случаев синдрома Бехчета в одной семье . Среди населения США и Великобритании не установлено закономерных сочетаний с антигенами гистосовместимости. В то же время турецкие и японские исследователи обнару­жили, что среди больных с синдромом Бехчета в 3—4 раза ча­ще, чем в контрольной группе, обнаруживается HLAB5. Это ка­жущееся расхождение связано, по-видимому, с тем, что у разных рас сцепленность генов иммунного ответа с генами, кодирующими антигены гистосовместимости, бывает выраженной неодинаково.